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　　備受矚目的原創(chuàng)新藥GV-971，到底憑借什么“功夫”對抗阿爾茨海默氏癥（AD）？9月6日，中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯(lián)合上海綠谷制藥研究院等科研團隊在《細胞研究》上發(fā)表論文，揭示了GV-971的作用機理，對發(fā)現(xiàn)AD治療新方案具有重大意義。
　　據專家介紹，這一研究不僅證實了領域內對于腸道菌群紊亂與AD關聯(lián)性研究的假說，而且首次提供了AD腸道菌群失調誘導大腦神經炎癥的具體分子機制。
　　2018年7月，中國本土研制的抗AD原創(chuàng)新藥GV-971臨床Ⅲ期成功揭盲，在國內外引起了強烈反響。
　　新研究揭示了AD全新的發(fā)病機制以及GV-971的作用機理——在AD發(fā)病過程中，腸道菌群紊亂可誘發(fā)腦內神經炎癥，導致AD患者認知障礙。中國原創(chuàng)國際首個寡糖類抗AD藥物GV-971能通過調節(jié)腸道菌群發(fā)揮其治療AD的作用。
　　研究團隊發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調導致包括苯丙氨酸、異亮氨酸等必需氨基酸在內的代謝產物產生異常，這些異常氨基酸釋放到外周血液，可促進Th1細胞等外周免疫細胞的分化和增殖，進而增加外周促炎型Th1等免疫細胞向大腦中的浸潤，誘發(fā)大腦神經炎癥，導致AD認知功能障礙。
　　進一步研究發(fā)現(xiàn)，GV-971通過重塑腸道菌群平衡，降低腸道菌群代謝產物特別是苯丙氨酸和異亮氨酸的產生，從而降低外周與中樞炎癥，減少腦內Aβ沉積和Tau過度磷酸化，改善認知功能障礙。
　　耿美玉團隊前期還發(fā)現(xiàn)GV-971能直接透過血腦屏障，通過多位點、多片段、多狀態(tài)地捕獲Aβ，抑制Aβ纖絲的形成，并使已形成的纖絲解聚為無毒單體。
　　美國華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院Hope Center神經系統(tǒng)疾病中心的科學主任戴維德·M·霍爾茨曼說：“（這一研究）睿智地在Aβ淀粉樣蛋白轉基因小鼠模型中證明了腸道菌群失衡可促進外周免疫細胞向大腦的浸潤，進而增強小膠質細胞的活化，引起認知功能障礙和Aβ蛋白沉積?！彼J為，GV-971作用機制的闡述毫無疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療AD新策略提供了重要的概念支持，為抗AD復雜疾病的藥物研發(fā)提供了全新干預方法。
　　“根據GV-971研發(fā)中發(fā)現(xiàn)的AD發(fā)病機制，老年人經常食用海帶和酸奶，有助于預防AD的發(fā)生。”耿美玉說，他們還將進一步深入研究，拓展GV-971的適應癥，比如帕金森病、抑郁、睡眠障礙、自身免疫性疾病等。
　　“傳統(tǒng)主流的藥物設計針對單一靶點，很難找到阻止AD發(fā)生發(fā)展的藥物?！惫⒚烙窀嬖V《中國科學報》，而糖鏈是生命三大物質之一，由于糖類的化學結構最難研究，因此糖是一個長期被忽視的靶點，糖藥物領域也如同一位沉睡的巨人亟待被喚醒。
　　未來，該藥研發(fā)團隊將在此基礎上發(fā)展出包括AD在內的復雜疾病治療新模式，為在國際上發(fā)起糖藥物研究大科學計劃做準備。她表示，目前我國在糖類藥物研發(fā)的關鍵技術體系和研發(fā)模式上已經走到了世界前列，具備了在國際上發(fā)起“糖藥物糖科學”國際大科學計劃的能力，若能持之以恒，必將走出一條中國創(chuàng)新藥物的原創(chuàng)道路。
　?。ㄔd于《中國科學報》 2019-09-09 第4版 綜合)