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加快打造原始創(chuàng)新策源地，加快突破關(guān)鍵核心技術(shù)，努力搶占科技制高點，為把我國建設(shè)成為世界科技強國作出新的更大的貢獻。

——習近平總書記在致中國科學院建院70周年賀信中作出的“兩加快一努力”重要指示要求

面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，率先實現(xiàn)科學技術(shù)跨越發(fā)展，率先建成國家創(chuàng)新人才高地，率先建成國家高水平科技智庫，率先建設(shè)國際一流科研機構(gòu)。

——中國科學院辦院方針

首頁 > 科研進展

科學家開發(fā)高效安全的單堿基編輯新系統(tǒng)

2020-06-04 上海營養(yǎng)與健康研究所

【字體：大中小】

語音播報

　　中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所楊力研究組、上海科技大學生命學院陳佳研究組和中科院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心劉真研究組等合作報道了一類基于CRISPR/Cas12a的新型堿基編輯系統(tǒng)BEACON及其在體內(nèi)的安全應(yīng)用。相關(guān)工作以Cas12a base editors induce efficient and specific editing with low DNA damage response 為題，于當?shù)貢r間6月2日在國際學術(shù)期刊《細胞報告》（Cell Rep）發(fā)表。

　　由DNA突變所引起的遺傳性疾病，存在發(fā)病原因多樣、患者眾多、傳統(tǒng)治療方法效果差、費用高等特點。雖然利用CRISPR/Cas堿基編輯技術(shù)及最近融合了CRISPR/Cas和堿基編輯酶的堿基編輯器（Base editors, BEs）理論上能夠矯正引發(fā)疾病的DNA突變，但是存在包括引起基因組DNA損傷、激活DNA損傷修復(fù)通路進而導致細胞的凋亡等一系列安全問題。為了解決這一安全性問題，研究人員對前期基于dCas12a（Li et al., Nat Biotechnol 2018）或者是nCas9（Wang et al., Cell Rep 2017; Wang et al., Nat Biotechnol 2018）構(gòu)建的一系列BEs開展比較研究，發(fā)現(xiàn)雖然前期構(gòu)建的dCas12a-BEs具有堿基編輯效率低下的缺點，但是其僅存在與對照一致的本底水平DNA損傷響應(yīng)，提示dCas12a-BEs可能具有更高的安全性。為了提高dCas12a-BEs的堿基編輯效率，研究人員通過篩選和蛋白質(zhì)工程改造等方法構(gòu)建了基于hA3A和dCas12a的新一代堿基編輯系統(tǒng)BEACONs（Base Editing induced by human APOBEC3A and Cas12a without DNA break）。與目前所有的堿基編輯器相比，BEACON系列堿基編輯器在基因組產(chǎn)生高效堿基編輯的同時，僅具有本底水平的DNA損傷激活應(yīng)答和本底水平的轉(zhuǎn)錄組RNA脫靶。更為重要的是，BEACON系統(tǒng)在小鼠動物體內(nèi)也成功實現(xiàn)了精準、安全的堿基編輯。BEACON具備前期一系列堿基編輯系統(tǒng)的有效性、精準性和安全性，為堿基編輯系統(tǒng)在基礎(chǔ)研究及未來臨床領(lǐng)域的全面深入應(yīng)用提供了更優(yōu)的選擇。在研究中，研究人員還構(gòu)建了新一代的全轉(zhuǎn)錄組RNA編輯檢測計算分析流程RADAR（RNA-editing analysis-pipeline to decode all-twelve-types of RNA-editing），可以準確高效地檢測堿基編輯中存在的RNA水平脫靶效應(yīng)。

　　楊力長期從事核酸系統(tǒng)生物學及相關(guān)新技術(shù)拓展研究，近期通過大數(shù)據(jù)整合分析在轉(zhuǎn)錄組水平揭示了不同核酸編輯和修飾的互作調(diào)控及其機制（Mol Cell 2018），與陳佳研究組等合作揭示了DNA堿基編輯與DNA損傷修復(fù)的互作及相關(guān)分子機制（Nat Struct MolBiol 2018）、并進一步創(chuàng)建了多種高效基因組堿基編輯新體系（Cell Res 2017; Nat Biotechnol 2018a; Nat Biotechnol 2018b；Genome Biol 2019）。該項最新報道的BEACON系統(tǒng)綜合了前期不同堿基編輯器的優(yōu)點，是在楊力、陳佳、劉真共同指導下，主要由中科院營養(yǎng)與健康所計算生物學博士研究生王瀅和上?？萍即髮W生命學院博士研究生王瀟、丁誠峰、于文霞，中科院腦智卓越中心博士研究生何思婷，上科大免疫化學研究所研究員楊貝共同完成。上科大生命學院教授黃行許和周智等也參與了該項合作研究。該研究使用的高通量測序數(shù)據(jù)由PICB Omics Core完成，并儲存于PICB大數(shù)據(jù)中心（NODE: OEP000822）和NCBI（GEO: GSE145552）。值得一提的是，博士研究生王瀅在楊力的指導下也參與了一種雙功能A&C-BEmax系統(tǒng)的構(gòu)建和應(yīng)用工作，主要是利用大數(shù)據(jù)挖掘和計算分析，揭示了A＆C-BEmax系統(tǒng)在臨床上可同時靶向糾正～200個報道的致病突變，相關(guān)研究成果發(fā)表在近日的Nat Biotechnol。

　　論文鏈接

圖：BEACON堿基編輯器的構(gòu)建、特點及應(yīng)用

　　中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所楊力研究組、上?？萍即髮W生命學院陳佳研究組和中科院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心劉真研究組等合作報道了一類基于CRISPR/Cas12a的新型堿基編輯系統(tǒng)BEACON及其在體內(nèi)的安全應(yīng)用。相關(guān)工作以Cas12a base editors induce efficient and specific editing with low DNA damage response 為題，于當?shù)貢r間6月2日在國際學術(shù)期刊《細胞報告》（Cell Rep）發(fā)表。
　　由DNA突變所引起的遺傳性疾病，存在發(fā)病原因多樣、患者眾多、傳統(tǒng)治療方法效果差、費用高等特點。雖然利用CRISPR/Cas堿基編輯技術(shù)及最近融合了CRISPR/Cas和堿基編輯酶的堿基編輯器（Base editors, BEs）理論上能夠矯正引發(fā)疾病的DNA突變，但是存在包括引起基因組DNA損傷、激活DNA損傷修復(fù)通路進而導致細胞的凋亡等一系列安全問題。為了解決這一安全性問題，研究人員對前期基于dCas12a（Li et al., Nat Biotechnol 2018）或者是nCas9（Wang et al., Cell Rep 2017; Wang et al., Nat Biotechnol 2018）構(gòu)建的一系列BEs開展比較研究，發(fā)現(xiàn)雖然前期構(gòu)建的dCas12a-BEs具有堿基編輯效率低下的缺點，但是其僅存在與對照一致的本底水平DNA損傷響應(yīng)，提示dCas12a-BEs可能具有更高的安全性。為了提高dCas12a-BEs的堿基編輯效率，研究人員通過篩選和蛋白質(zhì)工程改造等方法構(gòu)建了基于hA3A和dCas12a的新一代堿基編輯系統(tǒng)BEACONs（Base Editing induced by human APOBEC3A and Cas12a without DNA break）。與目前所有的堿基編輯器相比，BEACON系列堿基編輯器在基因組產(chǎn)生高效堿基編輯的同時，僅具有本底水平的DNA損傷激活應(yīng)答和本底水平的轉(zhuǎn)錄組RNA脫靶。更為重要的是，BEACON系統(tǒng)在小鼠動物體內(nèi)也成功實現(xiàn)了精準、安全的堿基編輯。BEACON具備前期一系列堿基編輯系統(tǒng)的有效性、精準性和安全性，為堿基編輯系統(tǒng)在基礎(chǔ)研究及未來臨床領(lǐng)域的全面深入應(yīng)用提供了更優(yōu)的選擇。在研究中，研究人員還構(gòu)建了新一代的全轉(zhuǎn)錄組RNA編輯檢測計算分析流程RADAR（RNA-editing analysis-pipeline to decode all-twelve-types of RNA-editing），可以準確高效地檢測堿基編輯中存在的RNA水平脫靶效應(yīng)。
　　楊力長期從事核酸系統(tǒng)生物學及相關(guān)新技術(shù)拓展研究，近期通過大數(shù)據(jù)整合分析在轉(zhuǎn)錄組水平揭示了不同核酸編輯和修飾的互作調(diào)控及其機制（Mol Cell 2018），與陳佳研究組等合作揭示了DNA堿基編輯與DNA損傷修復(fù)的互作及相關(guān)分子機制（Nat Struct MolBiol 2018）、并進一步創(chuàng)建了多種高效基因組堿基編輯新體系（Cell Res 2017; Nat Biotechnol 2018a; Nat Biotechnol 2018b；Genome Biol 2019）。該項最新報道的BEACON系統(tǒng)綜合了前期不同堿基編輯器的優(yōu)點，是在楊力、陳佳、劉真共同指導下，主要由中科院營養(yǎng)與健康所計算生物學博士研究生王瀅和上?？萍即髮W生命學院博士研究生王瀟、丁誠峰、于文霞，中科院腦智卓越中心博士研究生何思婷，上科大免疫化學研究所研究員楊貝共同完成。上科大生命學院教授黃行許和周智等也參與了該項合作研究。該研究使用的高通量測序數(shù)據(jù)由PICB Omics Core完成，并儲存于PICB大數(shù)據(jù)中心（NODE: OEP000822）和NCBI（GEO: GSE145552）。值得一提的是，博士研究生王瀅在楊力的指導下也參與了一種雙功能A&C-BEmax系統(tǒng)的構(gòu)建和應(yīng)用工作，主要是利用大數(shù)據(jù)挖掘和計算分析，揭示了A＆C-BEmax系統(tǒng)在臨床上可同時靶向糾正～200個報道的致病突變，相關(guān)研究成果發(fā)表在近日的Nat Biotechnol。
　　論文鏈接
　　圖：BEACON堿基編輯器的構(gòu)建、特點及應(yīng)用
　　

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