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結(jié)核病是致命的傳染病之一。其中，肺結(jié)核作為結(jié)核分枝桿菌感染的主要表現(xiàn)形式，占臨床病例多數(shù)。盡管現(xiàn)有療法可控制感染，但幸存者常面臨呼吸功能障礙、肺纖維化等長(zhǎng)期后遺癥。這使得幸存者生活質(zhì)量顯著下降，其遠(yuǎn)期呼吸衰竭和死亡風(fēng)險(xiǎn)亦持續(xù)增加。同時(shí)，肺結(jié)核與慢性阻塞性肺病、肺癌和心血管疾病等慢性疾病相關(guān)，這提示其致病機(jī)制可能超越局部感染，涉及系統(tǒng)性免疫紊亂和器官功能退行。然而，結(jié)核桿菌感染導(dǎo)致持續(xù)性肺損傷的分子機(jī)制尚未闡明。這一科學(xué)難題的根源在于肺組織的高度異質(zhì)性——復(fù)雜的結(jié)構(gòu)、多樣化的細(xì)胞組成與動(dòng)態(tài)免疫微環(huán)境，使得結(jié)核桿菌感染能夠觸發(fā)多層次的宿主-病原體互作，引發(fā)不可逆的肺結(jié)構(gòu)破壞。目前，關(guān)于結(jié)核相關(guān)肺損傷的關(guān)鍵病理特征及其驅(qū)動(dòng)因素缺乏系統(tǒng)性認(rèn)知，阻礙了針對(duì)結(jié)核后遺癥的精準(zhǔn)診斷工具和靶向干預(yù)策略的研發(fā)。近日，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所研究員劉光慧和曲靜，聯(lián)合天津大學(xué)海河醫(yī)院教授陳懷永、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授王思團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建了結(jié)核桿菌感染后肺組織的高精度細(xì)胞分子網(wǎng)絡(luò)，并運(yùn)用多維度分析策略闡明了細(xì)胞衰老與炎癥是結(jié)核感染后肺損傷的關(guān)鍵病理特征，以及內(nèi)皮細(xì)胞衰老和血管炎癥是這一過(guò)程中的核心事件。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)揭示了FOXO3表達(dá)下調(diào)協(xié)同凝血酶-炎癥信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)結(jié)核桿菌感染導(dǎo)致的慢性肺損傷的分子機(jī)制，為該疾病提供了潛在干預(yù)靶點(diǎn)。該團(tuán)隊(duì)建成目前數(shù)據(jù)維度最豐富的肺結(jié)核肺組織隊(duì)列——19例患者和13例對(duì)照，并以“病理-組學(xué)”多尺度策略，全景式解析結(jié)核桿菌感染后肺損傷的時(shí)空軌跡。團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合高分辨率病理組織學(xué)與單細(xì)胞尺度轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，捕捉到免疫細(xì)胞異常浸潤(rùn)、炎癥、纖維化、特征性肉芽腫及干酪樣壞死等關(guān)鍵病理事件；通過(guò)病灶與鄰近組織的比對(duì)，揭示損傷信號(hào)擴(kuò)散的分子路徑，建立了感染性疾病研究的新范式。進(jìn)一步，團(tuán)隊(duì)通過(guò)多維衰老標(biāo)志物分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)核桿菌感染可誘發(fā)氧化應(yīng)激、DNA損傷、異染色質(zhì)失穩(wěn)及內(nèi)源逆轉(zhuǎn)錄病毒激活等系列細(xì)胞衰老指征，并建立了“感染-細(xì)胞衰老-器官損傷”級(jí)聯(lián)理論體系，為探討感染性疾病加速肺組織衰老的分子機(jī)制提供了新視角。在細(xì)胞分子機(jī)制層面，該研究通過(guò)解析20種肺細(xì)胞在結(jié)核桿菌感染后的差異化應(yīng)答線路圖發(fā)現(xiàn)，II型肺泡巨噬細(xì)胞亞群出現(xiàn)特異性耗竭，血管內(nèi)皮細(xì)胞被鑒定為最敏感的實(shí)質(zhì)細(xì)胞群體。進(jìn)一步，研究顯示，維持肺穩(wěn)態(tài)的核心轉(zhuǎn)錄因子FOXO3在內(nèi)皮細(xì)胞中下調(diào)，伴隨凝血酶-NF-κB通路異常激活，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞衰老與功能障礙，體現(xiàn)為衰老標(biāo)志物積累與炎癥因子釋放。體外沉默F(xiàn)OXO3基因或外源凝血酶刺激均可復(fù)現(xiàn)肺結(jié)核內(nèi)皮細(xì)胞的特征性病理改變。相反，靶向抑制NF-κB可有效逆轉(zhuǎn)上述病理表型。這闡明了凝血酶-炎癥通路的核心調(diào)控作用，并為該疾病的靶向治療提供了新靶點(diǎn)。上述成果填補(bǔ)了肺結(jié)核后遺癥機(jī)制研究的空白，揭示了感染導(dǎo)致器官慢性損傷的普適規(guī)律，有望推動(dòng)“感染-衰老-慢性病”的跨疾病研究范式轉(zhuǎn)變。基于此，研究提出靶向“衰老-炎癥軸”的新型結(jié)核病干預(yù)策略，為“One Health”框架下感染性疾病與慢性病乃至機(jī)體衰老協(xié)同防控提供了理論依據(jù)。同時(shí)，這一研究或?qū)⒅厮芨腥拘约膊〉母深A(yù)策略，即從單純“清除病原體”轉(zhuǎn)向兼顧抗衰老和器官保護(hù)的綜合療法。7月14日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然-微生物學(xué)》（Nature Microbiology）上。論文鏈接結(jié)核相關(guān)肺損傷的病理特征和細(xì)胞分子機(jī)制