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近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院許永團(tuán)隊(duì)針對溴結(jié)構(gòu)域家族蛋白抑制劑選擇性難題，報(bào)道了一種在急性髓系白血病治療中具有顯著療效的溴結(jié)構(gòu)域蛋白9（BRD9）選擇性抑制劑Y22073，為急性髓系白血病精準(zhǔn)治療提供了新的解決方案。溴結(jié)構(gòu)域蛋白9（BRD9）是哺乳動物SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物家族中ncBAF的核心組分。BRD9是目前癌癥中頻發(fā)突變的表觀遺傳調(diào)控復(fù)合物。BRD9通過特異性識別組蛋白上的乙?；嚢彼?，招募轉(zhuǎn)錄復(fù)合物并介導(dǎo)下游轉(zhuǎn)錄調(diào)控與靶基因的表達(dá)。BRD9在急性髓系白血病等癌癥中發(fā)揮表觀遺傳調(diào)控功能，成為抗腫瘤藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。但是，現(xiàn)有BRD9抑制劑在急性髓系白血病治療中未展現(xiàn)顯著的體內(nèi)外療效，制約了其臨床轉(zhuǎn)化潛力。針對溴結(jié)構(gòu)域家族蛋白結(jié)構(gòu)高度相似導(dǎo)致的抑制劑選擇性難題，科研團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)勢骨架化合物庫篩選、晶體結(jié)構(gòu)解析以及基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，開發(fā)出可用于急性髓系白血病治療的新型BRD9選擇性溴結(jié)構(gòu)域抑制劑Y22073。該團(tuán)隊(duì)在基于結(jié)構(gòu)活性關(guān)系的優(yōu)化策略中發(fā)現(xiàn)，咪唑類化合物具有優(yōu)異的體外抗增殖活性。通過X射線晶體結(jié)構(gòu)解析，團(tuán)隊(duì)捕捉到BRD9的ZA通道的獨(dú)特“可調(diào)控開關(guān)”——Phe163翻轉(zhuǎn)開關(guān)。抑制劑中關(guān)鍵的咪唑藥效基團(tuán)能夠誘導(dǎo)BRD9蛋白的Phe163殘基翻轉(zhuǎn)，并與其形成穩(wěn)定的π-π相互作用。其他溴結(jié)構(gòu)域中對應(yīng)位置的殘基無法與咪唑基形成有效相互作用，證明該機(jī)制的特異性。這一分子層面的發(fā)現(xiàn)提升了化合物的體外活性，使得Y22073成為首個在急性髓系白血病模型中展現(xiàn)出明確疾病表型干預(yù)能力的BRD9抑制劑。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)采用這一修飾策略對現(xiàn)有BRD9抑制劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。結(jié)果表明，經(jīng)此策略修飾后，化合物的體外活性得到提升，證實(shí)咪唑基團(tuán)可通過調(diào)控Phe163開關(guān)，在活性提升方面發(fā)揮作用。Y22073表現(xiàn)出良好的溴結(jié)構(gòu)域選擇性、代謝穩(wěn)定性、溶解性，兼具理想的藥代動力學(xué)特性，在MV4-11異種移植小鼠模型中表現(xiàn)出口服抗腫瘤效果，且無明顯毒性。Y22073具有優(yōu)異的體外活性、體內(nèi)療效和成藥性特征，可作為具有First-in-Class潛力的BRD9溴結(jié)構(gòu)域選擇性抑制劑，為急性髓系白血病的靶向治療提供具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的新型候選藥物。相關(guān)研究成果發(fā)表在《藥物學(xué)報(bào)》（Acta Pharmaceutica Sinica B）上。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院相關(guān)項(xiàng)目等的支持。論文鏈接??BRD9抑制劑Y22073可作為候選化合物，用于急性髓系白血病治療