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腫瘤疫苗是一種可誘導(dǎo)機(jī)體特異性且持久性抗腫瘤免疫應(yīng)答的治療手段，有望改善臨床腫瘤治療現(xiàn)狀。其中，基于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送的mRNA腫瘤疫苗，作為免疫治療的前沿技術(shù)，已有多款針對腫瘤新抗原的mRNA疫苗進(jìn)入臨床研究。通常，mRNA體外合成時(shí)，采用如甲基化假尿苷、5-甲基胞苷等核苷化學(xué)修飾策略，以提高其轉(zhuǎn)染能力和體內(nèi)穩(wěn)定性。然而，該策略會(huì)顯著降低mRNA編碼腫瘤抗原的免疫原性，阻礙樹突細(xì)胞（DC）熟化與抗原交叉呈遞，限制抗原特異性T細(xì)胞免疫反應(yīng)。近期，中國科學(xué)院上海藥物研究所等科研團(tuán)隊(duì)，創(chuàng)新性構(gòu)建了超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒平臺。該平臺在超聲刺激條件下，能時(shí)空可控調(diào)節(jié)淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)激活。同時(shí)，該平臺可普適高效遞送腫瘤抗原編碼線性mRNA或環(huán)狀mRNA，并在體內(nèi)誘導(dǎo)強(qiáng)烈且特異的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這項(xiàng)研究展示了刺激響應(yīng)型免疫佐劑策略，用于增強(qiáng)mRNA腫瘤疫苗的治療前景。研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一類聲敏劑偶聯(lián)型脂質(zhì)——聲佐劑脂質(zhì)，其在超聲刺激條件下，能精準(zhǔn)產(chǎn)生聲動(dòng)力效應(yīng)，以誘導(dǎo)DC細(xì)胞熟化與先天免疫反應(yīng)激活，即具有超聲響應(yīng)型免疫佐劑活性。隨后，研究人員通過微流控裝置，快速制備出包載有線性mRNA的超聲響應(yīng)型脂質(zhì)納米顆粒（ULNP）。相較于傳統(tǒng)TLR激動(dòng)劑整合的LNP（LNP@CpG），ULNP在聯(lián)合超聲刺激后（ULNP+US），能有效提高淋巴結(jié)內(nèi)先天免疫反應(yīng)的激活水平，促進(jìn)DC細(xì)胞I型干擾素分泌與抗原交叉呈遞，誘導(dǎo)約增加2.5倍的抗原特異性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，并顯著抑制小鼠黑色素瘤生長。進(jìn)一步，該超聲響應(yīng)型免疫佐劑策略可用于增強(qiáng)環(huán)狀RNA腫瘤疫苗治療，在包載有肝癌新抗原編碼環(huán)狀RNA的ULNP與超聲刺激聯(lián)合治療時(shí)，能誘導(dǎo)強(qiáng)烈且安全的新抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，有效消除小鼠原位肝癌移植瘤。因此，聲佐劑脂質(zhì)工程化的超聲激活型ULNP，為實(shí)現(xiàn)時(shí)空可控的先天免疫刺激和mRNA腫瘤疫苗治療，提供了強(qiáng)有力的臨床轉(zhuǎn)化平臺。相關(guān)研究成果發(fā)表在《美國化學(xué)會(huì)志》（Journal of the American Chemical Society）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國科學(xué)院、上海市等的支持。論文鏈接