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金屬蛋白約占整個蛋白質(zhì)組三分之一及以上，參與調(diào)控幾乎所有生命過程。其中，金屬離子在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、催化反應(yīng)、功能調(diào)控以及信號傳導(dǎo)等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，現(xiàn)有金屬蛋白組學(xué)研究存在分析深度不足、金屬結(jié)合位點難以精準(zhǔn)定位、研究的金屬離子種類較為單一等局限。因此，系統(tǒng)性繪制哺乳動物細(xì)胞中，多種金屬離子的全景“金屬蛋白質(zhì)組”圖譜，尚未被充分解決。近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員張耀陽團(tuán)隊，首次開發(fā)了新的半胱氨酸特異性金屬蛋白組分析策略——Cysteine-centered Metalloproteome Profiling（CysMP）。該方法為解碼人體金屬蛋白質(zhì)組提供了高靈敏、高通量、高特異性技術(shù)支持，并為系統(tǒng)研究金屬蛋白質(zhì)組提供了創(chuàng)新性解決方案。CysMP方法結(jié)合半胱氨酸化學(xué)探針與特異金屬蛋白組重建技術(shù)，在哺乳動物細(xì)胞中系統(tǒng)解析了11種與人類生理病理密切相關(guān)的關(guān)鍵金屬離子，包括鋅(Zn2+)、銅(Cu2+)、鈣(Ca2+)、鈷(Co2+)、鎳(Ni2+)、錳(Mn2+)、鐵(Fe3+和Fe2+)、銻(Sb3+)、鉻(Cr3+)以及錫(Sn2+)，與蛋白質(zhì)之間的互作，鑒定到8895個半胱氨酸位點金屬結(jié)合位點，覆蓋4150種蛋白質(zhì)，形成目前已知最全面的半胱氨酸金屬結(jié)合數(shù)據(jù)集。研究發(fā)現(xiàn)，不同金屬離子在蛋白結(jié)合上，表現(xiàn)出特異性和偏好性。其中，銅和鋅蛋白互作范圍最廣，涉及多個關(guān)鍵生命過程，揭示了大量潛在的金屬蛋白，為進(jìn)一步研究金屬離子生物學(xué)功能奠定基礎(chǔ)。在功能驗證中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，銅和鋅能夠結(jié)合并抑制關(guān)鍵代謝酶5'-甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP），使MTA（5'-甲硫腺苷）積累并影響下游代謝。進(jìn)一步，研究首次發(fā)現(xiàn)銅離子可抑制糖酵解關(guān)鍵酶磷酸甘油酸激酶1（PGK1）活性，從而下調(diào)多種糖酵解相關(guān)代謝水平，顯著降低細(xì)胞活力。這一發(fā)現(xiàn)為銅死亡機(jī)制提供了分子層面的新證據(jù)，揭示銅離子通過調(diào)控關(guān)鍵代謝酶活性參與細(xì)胞命運調(diào)控。該研究開發(fā)的CysMP策略為研究金屬離子失調(diào)與蛋白質(zhì)組功能及疾病之間的關(guān)系提供了系統(tǒng)性資源。同時，CysMP提供了金屬特異性的全景蛋白質(zhì)組學(xué)視角，系統(tǒng)解析了哺乳動物細(xì)胞中金屬結(jié)合半胱氨酸位點，揭示了金屬離子在生物學(xué)調(diào)控作用。該方法實現(xiàn)了金屬種類和結(jié)合位點的雙特異性分辨率，克服了傳統(tǒng)金屬蛋白研究策略的局限性，為金屬蛋白質(zhì)組學(xué)研究設(shè)立了新標(biāo)準(zhǔn)。相關(guān)研究成果發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學(xué)基金委員會、中國科學(xué)院、上海市的支持。論文鏈接CysMP策略流程圖