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活性肽因高活性、易吸收及良好的安全性，在健康產業(yè)中具有應用前景。其中，海洋生物的抗氧化肽可改善人類機體氧化損傷，成為功能性食品與生物醫(yī)藥研發(fā)熱點。然而，傳統(tǒng)提取海洋生物中活性肽的方法，面臨資源依賴性強、提取效率低、產物穩(wěn)定性差、成本高昂以及易受氣候和環(huán)境影響等挑戰(zhàn)。利用微生物細胞工廠合成功能性肽是一條替代路徑，但在高效發(fā)掘活性肽序列和功能肽并在微生物體系中高效穩(wěn)定表達等方面存在技術瓶頸。近日，中國科學院天津工業(yè)生物技術研究所研究員吳信團隊，在基于AI定制化生物合成海洋活性肽方面取得新進展。團隊運用人工智能技術，實現(xiàn)了海洋源抗氧化肽高效篩選與組裝，并在畢赤酵母細胞工廠中實現(xiàn)了高產率、高穩(wěn)定性的合成牡蠣肽。該成果為系列海洋活性肽的綠色、精準生物制造開辟了新路徑。研究團隊基于LSTM的機器學習模型，在160個候選天然牡蠣肽段中精準篩選出28個高抗氧化活性肽段，進而利用自主開發(fā)的基于自然蛋白序列語言特性AI組裝方式，將28個肽段從頭設計并組裝成穩(wěn)定的融合蛋白架構；通過計算重疊氨基酸片段在龐大天然蛋白數(shù)據庫中的累積頻率，高效預測并篩選出穩(wěn)定的肽段排序組合，攻克了傳統(tǒng)方法因肽段排列組合巨大（超過3×1029種可能）而無法進行有效探索的難題。在此基礎上，團隊在畢赤酵母中實現(xiàn)了牡蠣肽的高水平異源表達，產量達34 g/kg DCW。分析表明，生物合成牡蠣肽（SOPs）的ABTS自由基清除率、DPPH自由基清除較天然牡蠣肽分別提升了7倍與5.26倍。團隊進一步利用小鼠和細胞模型評價發(fā)現(xiàn)，生物合成牡蠣肽顯著降低低密度脂蛋白水平及LDL/HDL比值；生物合成牡蠣肽中的關鍵肽段“VISDEHGIDPTK”激活過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）信號通路，調控脂質代謝相關基因表達從而改善肝臟脂質失調，具備作為PPARα的高效激動劑干預肝臟脂質代謝性疾病的潛在價值。生命周期評估結果表明，與傳統(tǒng)提取的天然牡蠣肽相比，生物發(fā)酵法生產牡蠣肽可以降低90%的碳排放、減少82%的用水和節(jié)約87.5%的能耗，是一種負碳排放的生物制造范式。該研究突破了功能肽需要依賴海洋資源和時空生產效率受限的技術瓶頸，為大規(guī)模生產高活性、高穩(wěn)定性的海洋活性肽提供了方案，并為利用一碳原料通過微生物細胞工廠合成高價值營養(yǎng)資源開辟了新路徑。相關研究成果在線發(fā)表在《化學工程雜志》（Chemical Engineering Journal）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃的支持。論文鏈接基于AI定制化生物合成海洋活性肽新范式示意圖