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近日，中國科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心科研團(tuán)隊(duì)利用植物底盤本氏煙草，完整重建小檗堿的生物合成全途徑，實(shí)現(xiàn)了這一復(fù)雜天然產(chǎn)物的從頭合成。小檗堿是具有藥理活性的芐基異喹啉類生物堿（BIAs），可應(yīng)用于抗炎、抗菌、代謝性疾病治療及神經(jīng)保護(hù)等方面。實(shí)現(xiàn)小檗堿綠色、可持續(xù)的生產(chǎn)方式是合成生物學(xué)的熱點(diǎn)。此前研究基于大腸桿菌底盤系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)小檗堿前體——(S)-四氫小檗堿的從頭合成。但是，該類化合物的合成途徑復(fù)雜且有細(xì)胞毒性，進(jìn)一步提升微生物合成效率面臨挑戰(zhàn)。研究團(tuán)隊(duì)利用植物特有的空間區(qū)室化與代謝穩(wěn)態(tài)特性，探討復(fù)雜BIAs有效合成新策略。通過質(zhì)體代謝重構(gòu)與轉(zhuǎn)錄因子精細(xì)調(diào)控工程，團(tuán)隊(duì)在本氏煙草中實(shí)現(xiàn)了小檗堿的從頭合成，建立了穩(wěn)定高效的植物底盤系統(tǒng)，為基于植物底盤的BIAs及其他高值天然產(chǎn)物的綠色制造奠定了基礎(chǔ)。針對本氏煙草體系前體匱乏問題，團(tuán)隊(duì)重塑了質(zhì)體與胞質(zhì)中的L-酪氨酸供應(yīng)。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，利用質(zhì)體信號肽Rs1A將大腸桿菌來源的抗反饋型TyrAfbr和TyrB（TAT同源酶）精準(zhǔn)導(dǎo)入質(zhì)體，可增強(qiáng)L-酪氨酸合成通量。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)通過引入甜菜酪氨酸羥化酶BvCYP76AD5、惡臭假單胞菌脫羧酶PpDDC 、藤黃微球菌單胺氧化酶MlMAO，構(gòu)建高效的多巴胺和3,4-二羥基苯乙醛合成通路，使關(guān)鍵中間體(S)-網(wǎng)狀番荔枝堿產(chǎn)量提升6.26倍，達(dá)到17.76 μg·g-1干重。在下游酶模塊引入后，小檗堿積累達(dá)2.60 μg·g-1。為優(yōu)化代謝平衡并緩解宿主脅迫，團(tuán)隊(duì)建立了基于弱啟動子介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子精細(xì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。這一策略調(diào)控了煙草中小檗堿的代謝通量，平衡了與宿主穩(wěn)態(tài)，改善了傳統(tǒng)強(qiáng)啟動子驅(qū)動引發(fā)的壞死表型。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將CjWRKY1表達(dá)從高水平降低至中等水平，可消除細(xì)胞毒性，并使小檗堿產(chǎn)量提升222%。轉(zhuǎn)錄組比較分析顯示，轉(zhuǎn)錄因子可誘導(dǎo)內(nèi)源性同源酶表達(dá)，從而補(bǔ)充異源通路功能。通過酶工程獲得高活性 AmBBE1F398W/I431F突變體，協(xié)同調(diào)控后小檗堿產(chǎn)量提升至13.91 μg·g-1，經(jīng)熱處理達(dá)到15.03 μg·g-1干重。上述研究在植物底盤體系中實(shí)現(xiàn)小檗堿的從頭合成，為基于植物底盤的復(fù)雜天然產(chǎn)物的高效生物制造提供了樣本。10月31日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Engineering上。論文鏈接基于質(zhì)體代謝重構(gòu)和轉(zhuǎn)錄因子精細(xì)調(diào)控新策略實(shí)現(xiàn)本氏煙草中小檗堿從頭合成