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三維基因組互作與表觀遺傳修飾是基因表達(dá)調(diào)控的重要因素，其動(dòng)態(tài)變化與細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、癌癥等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。解析染色質(zhì)在活細(xì)胞內(nèi)的時(shí)空動(dòng)態(tài)，是理解基因調(diào)控機(jī)制的重要科學(xué)問題之一?，F(xiàn)有基于CRISPR-Cas系統(tǒng)的成像方法可靶向內(nèi)源基因序列，但仍受系統(tǒng)復(fù)雜性和靈敏度的限制，在非重復(fù)序列成像、多位點(diǎn)成像及原代細(xì)胞應(yīng)用方面面臨挑戰(zhàn)。11月6日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合清華大學(xué)，將CRISPR技術(shù)與拓展遺傳密碼技術(shù)結(jié)合，開發(fā)出CRISPR PRO-LiveFISH，這一新型活細(xì)胞DNA成像技術(shù)。該技術(shù)引入了擴(kuò)展遺傳字母表中的正交非天然堿基對(duì)，并結(jié)合Cas9與sgRNA結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)sgRNA的位點(diǎn)特異性熒光標(biāo)記，提升了探針標(biāo)記的靈敏度。PRO-LiveFISH技術(shù)通過整合DNA文庫(kù)與拓展遺傳密碼技術(shù)，采用體外轉(zhuǎn)錄與轉(zhuǎn)錄后修飾相結(jié)合策略，制備出高通量、位點(diǎn)特異性標(biāo)記的高效sgRNA探針庫(kù)，實(shí)現(xiàn)了非重復(fù)DNA序列的高靈敏度活細(xì)胞成像。該技術(shù)適用于原代細(xì)胞，可對(duì)6個(gè)不同基因位點(diǎn)同時(shí)進(jìn)行多色動(dòng)態(tài)觀測(cè)，僅需10條sgRNA即可在活細(xì)胞中有效標(biāo)記非重復(fù)序列。該技術(shù)在簡(jiǎn)化操作的同時(shí)，可降低對(duì)內(nèi)源基因結(jié)構(gòu)和功能的潛在影響。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步利用PRO-LiveFISH技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了活細(xì)胞內(nèi)多基因位點(diǎn)的同步動(dòng)態(tài)觀測(cè)，揭示了表觀修飾和染色質(zhì)互作相關(guān)的動(dòng)態(tài)調(diào)控規(guī)律。研究通過比較不同細(xì)胞狀態(tài)與不同細(xì)胞類型中同一基因位點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)行為，發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)運(yùn)動(dòng)狀態(tài)與其表觀修飾水平密切相關(guān)，即活躍的組蛋白修飾（如乙酰化）通常伴隨相對(duì)受限的位點(diǎn)運(yùn)動(dòng)，而乙?；较陆滴稽c(diǎn)運(yùn)動(dòng)會(huì)相對(duì)增強(qiáng)。同時(shí)，研究通過對(duì)特定增強(qiáng)子及其靶基因進(jìn)行同步動(dòng)態(tài)標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)它們?cè)趧?dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)中依然保持持續(xù)的空間鄰近，提示增強(qiáng)子—啟動(dòng)子互作具有較高的時(shí)空穩(wěn)定性。超級(jí)增強(qiáng)子及其靶基因的追蹤顯示，轉(zhuǎn)錄共激活因子BRD4是維持三維互作的關(guān)鍵分子，當(dāng)其功能被抑制時(shí)，此類互作便會(huì)解離。上述發(fā)現(xiàn)從動(dòng)態(tài)視角，深化了學(xué)界對(duì)基因調(diào)控機(jī)制的理解。CRISPR PRO-LiveFISH技術(shù)適用于非重復(fù)DNA序列動(dòng)態(tài)標(biāo)記及原代細(xì)胞成像，為動(dòng)態(tài)三維基因組研究提供了新的活細(xì)胞多色成像工具。借助該工具，研究揭示了染色質(zhì)動(dòng)態(tài)與表觀遺傳之間的關(guān)聯(lián)規(guī)律，解析了增強(qiáng)子—啟動(dòng)子的時(shí)空互作特性，并闡釋了轉(zhuǎn)錄共激活因子BRD4在維持超級(jí)增強(qiáng)子三維互作中的關(guān)鍵作用，深化了學(xué)界對(duì)表觀調(diào)控和三維基因組時(shí)空動(dòng)態(tài)調(diào)控機(jī)制的理解。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科學(xué)技術(shù)部、中國(guó)科學(xué)院、北京市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)的支持。論文鏈接CRISPR PRO-LiveFISH設(shè)計(jì)策略及應(yīng)用