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核纖層是緊貼內(nèi)核膜內(nèi)側(cè)的蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由核纖層蛋白（lamins）及其結(jié)合蛋白構(gòu)成。人類的lamins在發(fā)育、衰老及疾病過程中扮演關(guān)鍵角色，分為由LMNA基因編碼的A型和分別由LMNB1和LMNB2編碼的B型。目前，在LMNA基因中已鑒定出超600種致病突變，這些突變可導(dǎo)致兒童早衰癥、擴(kuò)張型心肌病等多種核纖層病。與核纖層相互作用的大尺度基因組區(qū)域被稱為核纖層相關(guān)結(jié)構(gòu)域（LADs），LADs的核周定位依賴于其與核纖層的相互作用。然而，不同lamins成員在此過程中的具體功能分工，以及它們?nèi)绾螀f(xié)同維持正常與病理狀態(tài)下的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)，仍有待系統(tǒng)闡明。近日，中國科學(xué)院動物研究所研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究團(tuán)隊(duì)，揭示了“基因組積木模型”的幕后搭建者——lamins在人類干細(xì)胞三維基因組結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵角色，系統(tǒng)繪制了lamins家族缺失下的人類三維表觀基因組全景圖譜，證明了lamins是基因組—核纖層錨定及大尺度基因組結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵調(diào)控者，其通過與核斑結(jié)構(gòu)蛋白SON相互作用，精確調(diào)控核斑的空間定位與聚集。該研究將核纖層病的病理機(jī)制認(rèn)知從傳統(tǒng)的“細(xì)胞核機(jī)械性脆弱”模型，推動至“三維基因組組織紊亂導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)”的新范式，為學(xué)界深入理解核纖層病的發(fā)病機(jī)制提供了新視角。研究團(tuán)隊(duì)在人正常二倍體細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了lamins家族的系統(tǒng)性敲除。在人胚胎干細(xì)胞（hESCs）中，lamins缺失未顯著影響干細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，但在人間充質(zhì)干細(xì)胞（hMSCs）中，B型lamins缺失導(dǎo)致核膜起泡，lamin A/C/B1/B2全敲除（TKO）則引起核形變，使約70%的LAD脫離核周、染色體的定位偏好改變，并伴隨細(xì)胞增殖能力下降。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步整合了14個維度的表觀基因組數(shù)據(jù)，并結(jié)合基因組熒光原位雜交技術(shù)，突破了以往研究大多依賴單一技術(shù)層面的局限，刷新了領(lǐng)域內(nèi)對基因組—核纖層錨定模型的認(rèn)知。同時，團(tuán)隊(duì)根據(jù)基因組對lamins的依賴程度，建立了一套新的基因組—核纖層錨定模型，即富集A/T序列且缺乏經(jīng)典組蛋白修飾的L1區(qū)域，依賴lamins的共同錨定，并在TKO后脫離核周；富集H3K9me3修飾的L2區(qū)域，由lamins與lamin B受體（LBR）共同錨定，僅在TKO中進(jìn)一步敲除LBR的條件下脫離核周；富集H3K27me3修飾且位于LAD邊界的L3區(qū)域，對lamins缺失較為敏感，在單/雙敲除條件下即發(fā)生脫離。分析發(fā)現(xiàn)，不同亞型的inter-LAD（iLAD）——iL1、iL2和iL3，在lamins缺失后遵循不同的轉(zhuǎn)變規(guī)律，即富集啟動子狀態(tài)和轉(zhuǎn)錄活躍的核斑iL1區(qū)域，僅在TKO后從核內(nèi)翻轉(zhuǎn)至核周；富集增強(qiáng)子狀態(tài)的iL2區(qū)域，在TKO后仍位于核內(nèi)；富集鋅指蛋白基因且位于iLAD邊界的iL3區(qū)域，在單/雙敲除條件下即發(fā)生核內(nèi)向核周翻轉(zhuǎn)。這表明lamins負(fù)責(zé)將LAD錨定于核周，并對維持特定基因組區(qū)域在核內(nèi)的定位發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究進(jìn)一步提出，lamins是大尺度三維基因組結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組織者，包括染色體疆域、染色質(zhì)區(qū)室互作簇以及跨度達(dá)10 Mb以上的mega-loops結(jié)構(gòu)。同時，局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及其組織因子CTCF/cohesin的結(jié)合模式在lamins缺失時基本得以保留。這提示或存在兩種不同的組織原則，分別調(diào)控大尺度構(gòu)象（lamins）與局部構(gòu)象（CTCF/cohesin）。研究表明，lamins作為關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)支架，通過限制LAD之間的接觸，以維持染色體疆域的隔離，并通過維持染色體內(nèi)的長程互作簇來促進(jìn)染色質(zhì)壓縮。研究證實(shí)，lamin A與核斑支架蛋白SON之間存在相互作用。Lamins缺失導(dǎo)致核斑和iL1富集的核斑結(jié)構(gòu)域（SPADs）從核內(nèi)翻轉(zhuǎn)至核周，其空間聚集也被破壞，這一系列結(jié)構(gòu)變化引發(fā)了全局性轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)。超過75%的下調(diào)基因定位于SPADs，并富集于細(xì)胞周期通路。其中，生長調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子EGR1的抑制最為顯著，這直接損害了細(xì)胞的增殖能力。上述發(fā)現(xiàn)將干細(xì)胞功能障礙置于核纖層病發(fā)病機(jī)制的核心位置，提示成體干細(xì)胞耗竭或是驅(qū)動組織退化和早衰的關(guān)鍵因素。重新表達(dá)野生型lamin A可部分恢復(fù)基因組層級結(jié)構(gòu)、核斑分布與轉(zhuǎn)錄水平，而與核纖層病相關(guān)的E161K突變體則基本喪失了恢復(fù)能力。該研究在hESCs及其分化來源的hMSCs中構(gòu)建了lamins的單、雙、三敲除模型，系統(tǒng)揭示了lamins在基因組徑向定位與空間折疊中的核心作用，為理解生理性衰老及防治衰老相關(guān)疾病提供了新線索和潛在靶標(biāo)。同時，該研究揭示了核纖層病的潛在機(jī)制，將相關(guān)疾病的病理認(rèn)知推向了統(tǒng)一的“三維基因組紊亂”框架，為開發(fā)靶向lamin-SON軸的治療策略奠定了理論基礎(chǔ)。相關(guān)研究成果發(fā)表在《細(xì)胞報告》（Cell Reports）上。論文鏈接核纖層蛋白家族協(xié)同錨定染色質(zhì)和核斑維持人類三維基因組結(jié)構(gòu)