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阿爾茨海默病是未被攻克的神經(jīng)退行性疾病，以Aβ斑塊和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)為主要病理特征。此前研究發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥在阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。小膠質(zhì)細胞在阿爾茨海默病中，被Aβ過度持續(xù)激活，引發(fā)慢性炎癥，加劇tau病理、星形膠質(zhì)細胞活化及神經(jīng)元損傷死亡。I型干擾素、TLR信號通路、NLRP3炎癥小體等信號通路，被發(fā)現(xiàn)參與驅(qū)動這一過程，但它們之間的功能聯(lián)系尚不明確。左旋核酸Z-DNA是非經(jīng)典DNA結(jié)構(gòu)，可通過先天免疫受體ZBP1激活免疫反應(yīng)，在抗病毒及炎癥調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。左旋核酸配體的鑒定，成為領(lǐng)域內(nèi)的核心科學(xué)問題。此外，有研究發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者大腦存在Z-DNA，但其形成機制、病理功能及ZBP1介導(dǎo)的識別機制的作用仍然未知。近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所許代超研究團隊揭示，氧化斷裂的Z型線粒體DNA，可作為ZBP1的新型內(nèi)源性配體，并驅(qū)動小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥過程。這一發(fā)現(xiàn)為探討左旋核酸感知以及阿爾茨海默病神經(jīng)免疫調(diào)控機制提供了新視角。研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病病理環(huán)境下，氧化應(yīng)激導(dǎo)致線粒體DNA的鳥嘌呤發(fā)生氧化并形成8-oxoG，隨后DNA斷裂，通過mPTP-VDAC通道釋放至細胞質(zhì)中。這些斷裂的線粒體DNA富含8-oxoG可發(fā)生構(gòu)象轉(zhuǎn)變，形成非經(jīng)典的左旋Z型結(jié)構(gòu)（Z-DNA）。這類氧化型Z-DNA可被ZBP1特異性識別，進而通過招募RIPK1并激活其激酶活性，同時促進I型干擾素、TLR信號和NLRP3炎癥小體等多條促炎通路，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和阿爾茨海默病相關(guān)病理變化。研究進一步在阿爾茨海默病模型中發(fā)現(xiàn)，敲除ZBP1或抑制RIPK1活性，可緩解神經(jīng)炎癥、Aβ沉積和行為缺陷。這不僅確立了Z-DNA–ZBP1–RIPK1軸在阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥中的核心作用，也闡明氧化應(yīng)激產(chǎn)生的內(nèi)源性Z-DNA是激活該通路的關(guān)鍵分子。上述研究揭示氧化型左旋核酸可作為ZBP1的新型配體，突破以往ZBP1主要識別外源病原體核酸或未修飾內(nèi)源核酸的認知，為阿爾茨海默病免疫機制研究提供了新視角。同時，這一發(fā)現(xiàn)對氧化應(yīng)激相關(guān)的其他人類疾病的機制研究與治療策略具有啟示意義。9月2日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《免疫》（Immunity）上。研究工作得到科技創(chuàng)新-2030重大專項、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院相關(guān)項目等的支持。論文鏈接新型氧化型左旋核酸的產(chǎn)生及其在阿爾茨海默病神經(jīng)炎癥中的作用機制模型