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近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心等，開發(fā)出高通量單細(xì)胞基因組和轉(zhuǎn)錄組聯(lián)合測序方法wellDR-seq，對12例乳腺癌中超過3萬個單細(xì)胞進(jìn)行雙組學(xué)解析。研究團(tuán)隊鑒定并表征ER陽性乳腺癌腫瘤起始祖先亞克隆，首次在單細(xì)胞水平上，定量描述基因拷貝數(shù)變化與基因表達(dá)變化之間的復(fù)雜劑量調(diào)控關(guān)系。該研究為乳腺癌的早期診斷、預(yù)后判斷和精準(zhǔn)治療，提供了新的理論依據(jù)和技術(shù)路線。乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一。乳腺癌有多種亞型，而人的正常乳腺有三種上皮細(xì)胞。不同亞型的乳腺癌由何種正常上皮細(xì)胞演化尚不清楚。鑒定不同乳腺癌的起源，以及導(dǎo)致后續(xù)乳腺癌增殖和演化的基因，是攻克乳腺癌的關(guān)鍵。但是，祖先克隆群體存在比例低、突變少，只有通過高通量、高基因組分辨率的單細(xì)胞基因組和轉(zhuǎn)錄組共測序技術(shù)，才能夠鑒定該群體，并獲得該群體的表型，這在技術(shù)上頗具挑戰(zhàn)性?？蒲袌F(tuán)隊開發(fā)出高通量、高基因組分辨率單細(xì)胞DNA與RNA聯(lián)合測序方法——wellDR-seq。該方法對DNA和RNA的生化反應(yīng)進(jìn)行反復(fù)優(yōu)化，并結(jié)合雙重索引標(biāo)記技術(shù)和納升小孔芯片技術(shù)，首次實現(xiàn)高精度地同時對數(shù)千個單細(xì)胞基因組和轉(zhuǎn)錄組的聯(lián)合測序解析。科研團(tuán)隊對MDA-MB-231細(xì)胞系的雙組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，僅通過scRNA-seq數(shù)據(jù)推斷的拷貝數(shù)信息不可靠。這顯示出僅依靠單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析DNA克隆結(jié)構(gòu)的局限性，強調(diào)了直接對DNA和RNA進(jìn)行聯(lián)合測序在揭示腫瘤真實演化路徑中的重要性?？蒲袌F(tuán)隊還在4名ER陽性患者中識別出腫瘤的祖先亞克隆。這些祖先亞克隆攜帶少量拷貝數(shù)變異（CNAs），進(jìn)而在腫瘤進(jìn)展過程中獲取更多CNAs并大規(guī)模擴(kuò)增，最終形成主要腫瘤細(xì)胞群體?？蒲袌F(tuán)隊通過wellDR-seq發(fā)現(xiàn)，這些祖先細(xì)胞都源自LumHR細(xì)胞譜系，表明LumHR細(xì)胞是ER陽性乳腺癌的起源細(xì)胞。研究還發(fā)現(xiàn)，非癌性細(xì)胞存在偶發(fā)CNAs。這些CNAs存在于上皮細(xì)胞中，也存在于基質(zhì)細(xì)胞中。在上皮細(xì)胞中，這些突變細(xì)胞主要存在于兩種腔面型細(xì)胞中，而未在MyoEpi中發(fā)現(xiàn)，這些突變主要發(fā)生在常染色體上。存在于基質(zhì)細(xì)胞中的突變主要發(fā)生在X染色體上。這提示，腔面型上皮更易導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，為腫瘤發(fā)生的早期預(yù)警提供了新思路。該研究首次在單細(xì)胞層面量化了基因拷貝數(shù)變化對基因表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在染色體片段水平，56%CNAs與基因表達(dá)變化正相關(guān)。在這56%的CNAs中，基因表達(dá)量增加與拷貝數(shù)增加的相關(guān)性是接近線性的。研究比較腫瘤亞克隆間的差異表達(dá)基因發(fā)現(xiàn)，這些基因多數(shù)定位于拷貝數(shù)無變化的區(qū)域，而非拷貝數(shù)變化的區(qū)域。研究還發(fā)現(xiàn)，在單個基因?qū)用嫔?，拷貝?shù)變化和基因表達(dá)變化存在較大差異。研究團(tuán)隊將基因分為“劑量敏感性”基因和“劑量不敏感性”基因?！皠┝棵舾行浴被蛉鏟GR、AURKA和RB1，這些基因的表達(dá)水平與拷貝數(shù)變化相關(guān)，其表達(dá)量隨基因拷貝數(shù)增減而同步變化?！皠┝坎幻舾行浴被蛉鏟IK3CA、BRCA1和TP53，這些基因的表達(dá)水平與拷貝數(shù)變化無關(guān)，即使基因拷貝數(shù)發(fā)生變異，其表達(dá)水平仍保持穩(wěn)定。這為理解腫瘤的遺傳學(xué)和功能學(xué)提供了新視角，解釋了為何某些基因突變或拷貝數(shù)變異會強烈驅(qū)動腫瘤進(jìn)展，而另一些則不然。上述研究解析了乳腺癌起源，定量表征了基因劑量效應(yīng)。同時，wellDR-seq是通用技術(shù)，可被廣泛應(yīng)用于不同腫瘤的起源和演化、基因型與表型的互作等研究。9月4日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）上。論文鏈接wellDR-seq實現(xiàn)乳腺癌樣本的高通量單細(xì)胞全基因組與轉(zhuǎn)錄組的聯(lián)合分析