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高度唾液酸化是腫瘤細胞的標(biāo)志之一。腫瘤細胞表面唾液酸通過與免疫細胞表面的Siglec受體結(jié)合，抑制免疫應(yīng)答，從而促進免疫逃逸。因此，干預(yù)唾液酸化過程，被認為是開發(fā)新型癌癥治療策略的重要方向。此前，針對唾液酸化的大分子干預(yù)手段已取得一定進展，但小分子抑制劑亟待研發(fā)。

近日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所等研究團隊，研制出迄今最高效的唾液酸化小分子抑制劑。該抑制劑顯示出較好的免疫微環(huán)境激活與抗腫瘤效果。

研究團隊以具有典型高度唾液酸化表型的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）為模型，建立了高效通量篩選平臺，并以此篩選到可降低腫瘤細胞表面唾液酸化水平的小分子化合物Y-320。實驗表明，Y-320能夠廣泛抑制腫瘤細胞表面α-2,3/2,6唾液酸化修飾，其半抑制濃度IC₅₀達到約200nM，是經(jīng)典的泛唾液酸化抑制劑P-3F_ax-Neu5Ac的300多倍。分子對接分析顯示，Y-320可能通過競爭性，占據(jù)多種唾液酸轉(zhuǎn)移酶的底物結(jié)合口袋，繼而發(fā)揮抑制作用。

同時，在多種體內(nèi)模型中，Y-320表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制能力，并可重塑腫瘤免疫微環(huán)境。免疫細胞分析揭示，Y-320的抗腫瘤效果依賴于CD8? T細胞與巨噬細胞的協(xié)同作用。動物實驗進一步顯示，Y-320與PD-1抗體聯(lián)合應(yīng)用可起到優(yōu)異的協(xié)同治療效果，且其抑瘤效果明顯優(yōu)于單一療法，這表明Y-320可有效逆轉(zhuǎn)PDAC對免疫檢查點阻斷治療的耐藥性。

該研究提供了體內(nèi)唾液酸化功能研究的實用工具小分子，驗證了唾液酸化抑制作為新型糖免疫檢查點策略，展示了其在治療PDAC及其它免疫治療耐受型腫瘤中的潛力，并表明了Y-320具備良好的臨床轉(zhuǎn)化前景，有望為癌癥免疫治療提供新方案。

相關(guān)研究成果發(fā)表在ACS Central Science上。

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